موضوع : بیوسنتز کلسترول

توضیح: این فایل به صورت ورد و آماده ی چاپ می باشد

كلسترول در سه مرحله از استيل كوآنزيم A سنتز مي شود.
اين استروئيد سياليت غشاء سلولي جانوران را تعديل مي كند. و پيش ساز هورمونهاي استروئيدي مانند پروژسترون، تستوسترون. استراديول وكورتيزول مي باشد. تمامي 27 اتم كربن كلسترول در طي يك فرايند سنتزي سه مرحله اي از استيل COA مشتق مي شوند.
1-    مرحله اول سنتز ايزوپنتيل پيروفسفات مي باشد . اين ماده يك واحد فعال شده ايزوپرن است كه واحد ساختاري كليد ي كلسترول به شمار مي آيد.
2-    مرحله دوم متراكم شدن شش مولكول ايزوپنتيل پيرو فسفات اسكوالن مي باشد.
3-    در مرحله سوم، اسكوالن در اثر واكنشي شگفت آور به صورت حلقه اي در مي آيد ودر ادامه محصول چهارحلقه اي به كلسترول تبديل مي شود.

سنتز موالونات، كه به صورت ايزوپنتينيل پيرو فسفات فعال مي شود ، سنتز كلسترول را شروع مي كند.
اولين مرحله سنتز كلسترول تشكيل ايزوپنتيل پيرو فسفات از استيل COA مي باشد اين دسته واكنش ها كه در سيتوزول اتفاق مي افتد با تشكيل 3- هيدروكسي 3- متيل گلوتاريل COA (HMG COA) از استيل COA و استواستيل COA كوآ آغاز مي شود. اين حد وسط جهت سنتز كلسترول به موالونات احيا مي شود.

سرنوشت 3- هيدروكسي- 3- متيل گلوتاريل CoA كوآ. در سيتوزول HMG-CoA به موالونات تبديل مي گردد. در ميتوكندري به استيل CoA و استواستات تبديل مي شود.

سنتز موالونات مرحله محدود كننده در تشكيل كلسترول است . آنزيمي كه اين مرحله برگشت نا پذير را كاتاليز مي كند،3- هيدروكسي3- متيل گلوتاريل كوآردو كتاز(COA-HMG ردوكتاز) نام دارد. همانطور كه مورد بحث قرار خواهد گرفت اين آنزيم يك جايگاه كنترلي مهم در بيوسنتز كلسترول است.
3-Hydroxy–3-methyl glutaryl COA+2NADPH+2H+ mevalonate+2NADP++COA
HGA- CoA  ردوكتاز يك پروتئين سرتاسري در شبكه آندوپلاسمي است.
موالونات در سه واكنش متوالي كه نياز به ATP دارد به 3- ايزو پنتينيل پيروفسفات تبديل مي شود. دكربوكسيله شدن موالونات، ايزو پنتينيل پيرو فسفات را توليد مي كند. اين مولكول يك واحد فعال شده ايزوپرني است كه واحد ساختاري بسياري از زيست مولكول‌هاي مهم در تما م فرمانروهاي حيات مي باشد.

سنتز ايزوپنتينيل پيروفسفات، اين حد واسط فعال شده در سه مرحله از موالونات تشكيل مي شود كه آخرين آنها يك دكربوكسيله شدن را شامل مي شود.

اسكوالن(C30)  از شش مولكول ايزوپنتيل پيرو فسفات (C5) سنتز مي شود.
اسكوالن بوسيله توالي از واكنش هاي زير از ايزوپنتيل پيروفسفات سنتز مي شود.
C5 C10 C15 C30
اين مرحله از سنتز كلسترول با ايزومري شدن ايزوپنتنيل پيرو فسفات به دي متيل اليل پيرو فسفات آغاز مي گردد.

اين واحد هاي ايزومري C5 با هم تركيب شده ويك تركيب C10 را بوجود مي آورند: ايزو پنتنيل پيروفسفات به يك يون كربانيوم آليلي تشكيل شده از دي متيل آليل پيرو فسفات حمله مي كند تا جرانيل پيروفسفات توليد گردد. همين نوع واكنش دوباره روي مي دهد : جرانيل پيرو فسفات به يك يون كربانيوم آليلي تبديل مي شود كه مورد حمله ايزوپنتنيل پيرو فسفات قرار مي گيرد. تركيب C15 حاصله فارنزيل پيرو فسفات نام دارد. يك آنزيم، جرانيل پيروفسفات هر يك از اين واكنشهاي تراكمي را كاتاليز مي كند.
مرحله نهايي در بيوسنتز اسكوالن تركيب انتها به انتها همراه با احياي دو مولكول فارنزيل پيروفسفات است كه اين واكنش بوسيله آنزيم سيتوپلاسمي اسكوالن سنتاز كاتاليز مي‌شود.    (C 30)+2PRi+NADP+ + H+ اسكوالن2(C15)+NADPH    فارنزيل پيروفسفات

مكانيسم تراكم در سنتز كلسترول. مكانيسم اتصال دي متيل آليل پيروفسفات و ايزوپنتنيل پيروفسفات براي تشكيل جرائيل پيروفسفات. همين واكنش براي اضافه شدن يك ايزوپنتنيل پيروفسفات ديگر و تشكيل فارنزيل پيروفسفات مورد استفاده قرار مي گيرد.
سنتز اسكوالن. يك مولكول دي متيل آليل پيروفسفات و دو مولكول ايزوپنتنيل پيروفسفات براي تشكيل فارنزيل پيروفسفات با هم تركيب مي شوند. جفت شدن انتها به انتهاي دو مولكول فارنزيل پيروفسفات، اسكوالن را توليد مي كند.
اسكوالن جهت تشكيل كلسترول حلقوي مي شود:
مرحله نهايي بيوسنتز كلسترول با حلقوي شدن اسكوالن شروع مي شود، اسكوالن ابتدا با تبديل شدن به اسكوالن اپوكسيد(2و3 اكسيد و اسكوالن) در واكنشي كه NADPH , O2 مصرف مي‌كند فعال مي گردد. سپس اسكوالن اپوكسيد بوسيلة اكسيد و اسكوالن سيكلاز به لانوسترول حلقوي مي‎شود. اين تغيير و تبديل جالب توجه به شكلي هماهنگ پيش مي رود. آنزيم، اسكوالن اپوكسيد را در يك ساختار فضايي مناسب نگه مي دارد و با پروتونه كردن اكسيژن اپوكسيد واكنش را آغاز مي‌كند. جهت توليد لانوسترول كربوكاتيون تشكيل شده به شكلي خود بخود متحمل نوآرايي مي‎شود. لانوسترول در يك فرايند چند مرحله اي با حذف سه گروه متيل احيا يك پيوند دو گانه توسط NADPH و مهاجرت پيوند دوگانه ديگر به كلسترول تبديل مي گردد.

حلقوي شدن اسكوالن. تشكيل يك هسته استروئيدي از اسكوالن با تشكيل اسكوالن اپواكسيد شروع مي شود. اين حد واسط جهت تشكيل يك كربوكاتيون پروتونه شده كه كربوكاتيون براي تشكيل ساختار چهار حلقه اي، حلقوي مي شود. اين تركيب چهار حلقه اي به منظور تشكيل لانوسترول متحمل نوآرايي مي گردد.
اكسيدواسكوالن سيكلاز. ساختار آنزيم هومولوگ اكسيد و اسكوالن سيكلاز يك حفره مركزي را نشان مي دهد كه عمدتاً با زنجيره‌هاي جانبي آبگريز پوشيده شده اند. درون اين حفره واكنش حلقوي شدن اتفاق مي افتد.

تشكيل كلسترول. لانوسترول طي فرايندي پيچيده به كلسترول تبديل مي شود.

تنظيم پيچيده بيوسنتز كلسترول در چند سطح انجام مي‎گيرد
كلسترول مي‎تواند از رژيم غذايي به دست آيد يا از نو سنتز شود. يك فرد بالغ در رژيم غذايي با كلسترول پايين روزانه حدود 800 ميلي گرم كلسترول سنتز مي‌كند. كبد جايگاه اصلي سنتز كلسترول در پستانداران است. اگرچه روده نيز مقدارهاي قابل توجهي كلسترول تشكيل مي‎دهد. سرعت تشكيل كلسترول بوسيله  اين دو اندام بسيار حساس به سطح كلسترول سلولي است. اين تنظيم پس نورد عمدتاً با واسطه تغييراتي در مقدار و فعاليت 3- هيدروكسي-3- متيل گلوتاريل CoA ردوكتاز صورت مي‎گيرد. اين آنزيم تشكيل موالونات، مرحله محدود كننده در بيوسنتز كلسترول، را كاتاليز مي‌كند.


فهرست مطالب

عنوان                                          صفحه

معادله كلي مسير بيوسنتز كلسترول    1

بيوسنتز كلسترول    2

بيوسنتز كلسترول- مرحله اول    2

بيوسنتز كلسترول- مرحله دوم    4

بيوسنتز كلسترول- مرحله سوم    6

تنظيم بيوسنتز كلسترول    7

SREBPS چيست؟    10

ناهنجاريهاي مربوط به نقص در بيوسنتز كلسترول    11

-    سندروم SLOS    11

-    لاتواسترولوزيز    16

منابع    23